Resident Evil 3 spielt zeitlich wenige Stunden vor und nach den Ereignissen des zweiten Teils. Spielbarer Charakter ist diesmal Jill Valentine, die bereits aus dem ersten Teil bekannt ist. Sie wurde von S.T.A.R.S. suspendiert und ist gerade dabei, die Stadt zu verlassen, als das Unglück in Raccoon City seinen Lauf nimmt. Die Stadt wird von Zombies überrannt und es gibt kaum noch Überlebende. Jill ist jedoch durch ihren Einsatz im Herrenhaus bereits bestens auf das Grauen, das sie erwartet, vorbereitet. Umbrella Frankreich (Europas Hauptsitz der Firma) schickt sein neues Projekt Nemesis nach Raccoon City. Es hat den Auftrag, alle S.T.A.R.S.-Mitglieder zu töten, da diese von Umbrellas illegalen Biowaffenforschungen wissen. Während der Flucht aus der Stadt trifft man auf einige von Umbrellas Soldaten, sie haben die Aufgabe Zivilisten und hochrangige Umbrella-Aktionäre zu evakuieren, werden aber, ohne ihr Wissen, gleichzeitig als „Versuchskaninchen“ verwendet um die Effektivität der neuesten Virengeneration zu testen. Für einen kurzen Abschnitt des Spiels schlüpft man so in die Rolle des U.B.C.S.-Soldaten (Umbrella Biohazard Countermeasure Service) Carlos Oliviera.

Fällt normalerweise unter das Genre Survival Horror