Nachdem die Menschheit tapfer die Invasion der Bestien in Europa aufgehalten hat, wartet nun das letzte Gefecht an der Küste der Vereinigten Staaten. Resistance 2 begleitet Sgt. Nathan Hale auf seiner Mission, die Menschheit vor den unaufhaltsamen Bestien zu schützen. Hale muss außerdem den Virus besiegen, der ihn in eine eben jener Kreaturen zu verwandeln droht, gegen die er kämpft. Die epische Einzelspieler-Kampagne wartet mit neuen Waffen und riesigen Endgegnern auf, die man gesehen haben muss, um sie sich vorstellen zu können. Außerdem kommen die Spieler unter myresistance.net in den Genuss einer umfangreichen Online-Community, wo sie ihre Statistiken ansehen und sich über ihre Errungenschaften im Spiel austauschen können.